Mientras Pizarro
se quedaba en Lima y Almagro comenzó la conquista de Chile y en Cuzco estaban
gobernando los hermanos de Pizarro. Una
vez que Manco Inca se dio cuenta de que su poder era ficticio, de que se acrecentaba
el maltrato de los indígenas, y de que los españoles le exigían más y más oro
resolvió sublevarse. Sitió el Cuzco en
1536 incendiendo la ciudad de Cuzco desde Sacsahuamán. Pizarro se reconquistó la fortaleza
defendida por el nombre general incaico Cahuide, quien se arrojó desde lo más
alto de la torre para no sobrevivir al disastre.
Ya que Belalcázar
disputaba la posesión de lo que es hoy Ecuador, Pedro de Alvarado, (fiel
compañero de armas de Hernán Cortés) fue obligado a defender su honor y
derecho. En marzo de 1534 desembarcó en las bocas del río de Puerto Viejo. En la altura de Riobamba y los ejércitos de
Alvarado y de Diego de Almagro se econtraron con Belalcázar. En lugar de entrar en combate, hicieron un
convenio. Alvarado consintió a vovlerse
con los suyos a Guatemala y ceder a Pizarro todo su ejército con armas en
cambio por 10, 0000 pesos.
A mediados de 1533 emprendió por cuenta la conquista de Quito. Despues de la caída del Cuzco, Pizarro y Almagro entablaron negociaciones, pero no pudieron ponerse de acuerdo y apelaron a las armas. Las tropas de Almagro a las órdenes de su segundo, Orgóñez, fueron derrotadas en Las Salinas cerca de Cuzco. A la muerte de Almagro quedó Pizarro dueño absoluto del Perú. Debido a la exclusión del hijo de Almagro del gobierno de Neuva Toledo (por herencia le correspondía), los almagristas resolvieron asesinar a Pizarro. El 26 de 1541, Juan de Herrada y 20 soldados asaltaron a Pizarro en el Palacio gubernmental. Pizarro resisitó hasta que un traidor le metió una espada en el cuello.